本系簡介

尖端創新

電腦輔助開發Akt激酶抑制劑作為潛力抗癌藥物

PI3K/Akt 訊息傳遞路徑在調節細胞生長、存活及增生方面扮演關鍵性角色,而在許多人類癌症中,可發現此訊息傳遞路徑有失調情形,Akt激酶為PI3K/Akt 訊息傳遞路徑㆗重要的調控蛋白,因此成為抗癌新藥研發㆖㆒個引㆟的標靶。為探索新的Akt 激酶抑制劑作為潛力抗癌劑,我們計畫執行電腦虛擬篩選工作,利用軟體DOCK 與㆟類Akt 激酶的X-ray 晶體結構,對小分子資料庫(所含化合物於市面㆖可購得實體)進行篩選,藉由虛擬篩選方法發現的新穎先導化合物,將透過電腦輔助藥物設計與化學合成進行優化研究工作,期能開發出更強效的Akt 激酶抑制劑以作為未來進㆒步發展之用。

大黃素類似物之抗癌新藥開發–藥動學早期介入之研發模式-Emodin類似物之藥物動力學及代謝產物之質性分析

在新藥合成設計之研發思維中,通常利用體外試驗平台篩選活性藥物,進而追蹤候選藥物原形在體內的動態,作為後續研發決策之依據。因此,在以天然物為對象的新藥研發中,多數研究沿用了與合成物相同的邏輯;然而,這樣的研發模式,常忽略了天然物與合成物間,由於結構特徵上的不同,所導致體內代謝藥動學行為上的差異,因而造成研發上的盲點。大黃素(emodin)為蒽醌多酚,我們對emodin 的藥動學研究中發現,當 emodin 以口服方式給藥時,血中幾乎沒有原形分子,主要以emodin glucuronide 存在。文獻顯示,emodin 具多樣體外抗癌活性,然而其體內抗癌活性尚待進一步驗證。基於文獻中emodin 優越之抗癌活性,本計劃擬以emodin 為前導化合物,並在考慮其結構特性的基礎下,採取藥動學早期介入之策略,擬從emodin 類似物中開發抗癌新藥。本計畫將利用emodin 以及承接子計畫一所合成的emodin 類似物,以大鼠為生物工場,製備每一化合物口服後之血清代謝物,提供子計畫三進行抗癌活性評估。對於子計畫三所篩選出的候選藥物,本計畫將再進行該化合物之代謝動力學研究,以了解體內分子形式、濃度與半生期等藥動學參數;並進行代謝物之分離與結構鑑定等質性分析,再提供子計畫三進行抗癌活性試驗及機制探討,藉以了解體內真正的活性分子,並做為後續動物實驗給藥政策設計之依據。期望經由此藥動學早期介入的研發模式,協助研發團隊快速、正確的尋找到有效的抗癌新藥標的物。

利用體外與體內模型探討富含多酚中藥對藥物運送蛋白之調控作用

藥物傳送蛋白在西藥的吸收、分佈、排除及藥物交互作用中扮演著極重要的角色,然而中藥與藥物傳送蛋白相關性之資訊相當有限。近年來,本研究室發現富含多酚的葛根、大黃、黃芩及三黃瀉心湯顯著降低 P-glycoprotein (P-gp) 受質 cyclosporine 之生可用率,並顯著增加 multi-drug resistance protein 2 (MRP 2) 受質 methotrexate 之生可用率,我們推測此些交互作用的機轉與藥物傳送蛋白 P-gp、 MRP 2 有關,本計畫擬探討富含各類多酚中藥對藥物傳送蛋白 P-gp、MRP 2 之調控作用。另外,gefitinib (Iressa®) 為非小細胞肺癌的標靶治療藥物,為 P-gp 及 Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) 之受質,本計畫擬探討富含多酚中藥對 gefitinib 動力學之影響及對藥物傳送蛋白 BCRP 之調控作用。本計畫第一年擬利用 LS 180 探討中藥、中藥水解物及血清代謝物對 P-gp 活性及表現之影響,藉以釐清大鼠活體內中藥對 cyclosporine 動力學影響之機轉。第二年擬利用 MDCK II與 MDCKII/MRP 2 探討中藥血清代謝物對 MRP 2 活性及表現之影響,藉以釐清大鼠活體內中藥對 methotrexate 動力學影響之機轉。第三年擬利用大白鼠活體模式,進行各種中藥對 P-gp、BCRP 之受質 gefitinib 動力學之影響,並以 MDCK II 與 MDCK/BCRP 探討交互作用的機轉。期望本計畫之研究成果可釐清富含多酚中藥與 P-gp、MRP 2、BCRP 受質西藥交互作用的機轉,瞭解其對藥物傳送蛋白 P-gp、MRP 2、BCRP 之作用。在學術上,應可提供中西藥交互作用之理論基礎。臨床應用上,期能降低中西藥交互作用之風險,保障民眾用藥之療效與安全。

以中西藥併用為基礎的耐藥蛋白調控劑研發-利用抗癲癇藥為探針之研究

目前西醫臨床上對於多藥耐藥之現象,有利用輔藥抑制耐藥蛋白改善療效的用藥思維。我們過去的研究發現,許多富含多酚之中藥口服後,在血液與組織中分別以多酚非醣體及其glucuronides、sulfates等形式存在,而此些分子可能分別為 Pgp (P-glycoprotein) 或 MRPs (multi-drug resistance proteins) 之受質。因此富含多酚中藥極具抑制耐藥蛋白之潛力。Carbamezepine (CBZ)為治療指數狹窄的臨床常用抗癲癇藥,為 Pgp、MRP 2 之受質。本計畫擬以富含蒽醌多酚之中藥為標的,利用CBZ當作探針,以活體動物評估中藥對 CBZ 之整體效應;而以細胞實驗了解作用機制,嘗試從中藥中研發耐藥蛋白調控劑。計畫第一年擬將利用大鼠為活體模型,評估各種中藥對 CBZ 及活性代謝物 CBZ epoxide (CBZ-E) 血藥動力學的影響,從而篩選出具潛力的標的中藥。本年度將同時利用濃度梯度誘導法,建立CBZ多藥耐藥蛋白高度表達之工具細胞株。第二年將以清醒大鼠進行腦微透析實驗,分析標的中藥對 CBZ 與CBZ-E 腦中濃度之影響。同時利用細胞株為工具,探討標的中藥之水煎劑、水煎劑酶解物與含藥血清等,對耐藥蛋白之調控機制。第三年將利用活體動物,探討標的中藥長期使用對各組織中 Pgp 與 MRPs 之 mRNA 及蛋白表現的影響。另外,亦擬利用活體影像系統評估標的中藥對螢光受質體內分布之影響。本研究期能透過考量中藥的代謝動力學特性,以活體模式為篩選平台,從中藥中開發低毒性之耐藥蛋白調控劑,並利用細胞進行機制探討,對基礎研究與臨床用藥,均能提供重要資訊。

台灣地區藥物相關危害高風險病患之藥物使用效果研究(I)-老人病患

由於轉診制度之不健全以及醫療環境走向專科化,病患本身及其家人傾向於尋求多項專科(包括傳統中醫)同時進行診治,而開列的處方可能呈現有多重用藥的現象。尤其是容易導致藥物相關危害之高風險病患(包括老年病患),其所衍生出來的用藥安全及醫療資源的浪費是不可忽視的。針對潛在藥物相關危害之高風險病患,尤其是老年人,本研究的主要目標是1)探討及描述此類病患藥物使用形態、趨勢、花費及與造成潛在藥物相關危害的相關因子;2)評估相關經濟、臨床及人文效果及因藥物使用造成危害之相關負擔;3)探討此類病患藥物使用行為及其相關影響因子(如認知、態度及信仰等);4)從不同醫療專業人員(包括醫師及藥師等)的角度,探討攸關於此類病患用藥之醫療照護品質(如用藥決策、藥物使用過程等)之相關影響因子。此三年三階段之研究,第一階段為回溯性資料分析,針對中國醫藥大學附設醫院看診、健保資料庫之承保戶及國民健康調查等資料庫,分析描述老人病患藥物使用趨勢、不當用藥及相關因子及效果。針對高風險藥物危害之老人病患及其醫療照護者,第二階段將進行質性研究,以探討病患藥物使用及其影響醫療照護品質的相關因素。第三階段為前趨性的橫斷式研究,依據第一、二階段研究結果設計出一前趨性調查,以進行評估及分析影響老人病患藥物使用(如順從性)與其影響醫療照護品質的相關因素及其效果間之關係。

美沙冬維持治療:從基因到機轉之探討

海洛因成癮是一個重要的社會及醫療上的問題,但是對於此一成癮性疾病之有效治療卻很有限。美沙冬維持治療是目前最常用且有效的療法,使長期使用短效型鴉片成癮患者能夠回復異常之生理現象。然而,美沙冬治療之個體差異大且其治療範圍狹窄,因此,影響美沙冬代謝之酵素、轉運子(P- 醣蛋白)及μ-鴉片受體之基因多型性位點可能在美沙冬治療之藥物動力學及藥效學個體間差異上扮演重要的角色。在藥物動力學方面,CYP2B6 為美沙冬代謝途徑中重要的酵素。而CYP2B6 基因已被證實在C64T,G516T,C777A,A785G 和C1459T 位點的基因多型性會造成胺基酸取代的現象,進而造成蛋白質結構的改變。至於轉運子P-醣蛋白,具有多個基因多型性位點,像是A61G,G1199A, C1236T,G2677T/A 和C3435T,顯示出與運輸功能的改變有關聯性。而在藥效學方面,由OPRM1 轉譯的μ-鴉片受體為美沙冬藥理作用之主要受體,異質性變異 118A>G 會降低一些鴉片類藥物(包含美沙冬)的效力,雖然它對鍵結親和力以及一些鴉片受體致效劑受體的效力是有爭議的。另一方面,中腦邊緣多巴胺參與的回饋現象使得多巴胺受體成為藥物服用和成癮研究中的重要目標。研究指出 DRD2 957C>T 基因多型性與美沙冬維持治療和劑量是相關的。但是,這方面的關聯性並未在其他研究中發現,取而代之的是DRD2 957C>T 基因多型性位點與美沙冬每日的平均和最大劑量間具有顯著的相關性。一些研究也評估ABCB1 和OPRM1 基因上不同的單一核苷酸多型性會對美沙冬的使用劑量造成影響。然而,這些矛盾的結果表示,進行全面詳盡的藥物基因體學研究是非常重要的,能夠進一步闡述基因是否會對美沙冬維持治療和所需劑量產生影響。再者,這些有可能會影響美沙冬維持治療的基因多型性位點,其分子機轉仍尚待發掘。綜合上述,本研究的目標為:(1)評估CYP2B6 基因多型性對美沙冬維持治療的反應和美沙冬劑量以及血中濃度的影響。(2)評估ABCB1 及上游NR1I2 基因多型性對美沙冬維持治療的反應和美沙冬劑量以及血中濃度的影響。(3)研究OPRM1 基因多型性與美沙冬維持治療的反應和美沙冬劑量和美沙冬劑量以及血中濃度之間的相關性。(4)藉由分析全面的基因位點,從DRD2 啟動子到ANKK1 的基因多型性,來解釋DRD2 和ANKK1 的單一核苷酸多型性在美沙冬維持治療的反應和美沙冬使用劑量方面所扮演的重要性。(5)基於藥物動力學和藥效學的基因考量,發展一個可預測美沙冬維持治療的反應以及美沙冬使用劑量的模式,並提供美沙冬維持治療的個人化藥物治療。(6)研究美沙冬和Pgp 間相互作用的分子機轉以及ABCB1 上的單一核苷酸多型性對此相互作用的影響。(7)探索OPRM1、 DRD2 和ANKK1 單一核苷酸多型性對美沙冬劑量需求造成的影響的分子機轉。本研究之結果將能夠提供有關藥物基因體學和美沙冬維持治療的不同個體差異性完整的了解,且在臨床上為病人提供更好的治療。

合成2,4,6,7-substituted quinazoline derivatives做為第一型類胰島素生長因子受體抑制劑

第一型類胰島素生長因子受體(Insulin-like growth factor receptor-1,簡稱IGF-1R)是酪胺酸激酶生長因子受體(growth factor receptor tyrosine kinase)的家族成員之一,在大部分癌症的發病機理中執行多樣化的作用,更重要的是,將IGF-1R 的表現應用於臨床上的統計分析,顯示IGF-1R 大量表現的病人其預後相對較差。因此,第一型類胰島素生長因子受體抑制劑(IGF-1R inhibitors)被認為可以抑制癌細胞的生長,亦可改善病人的預後情形,值得開發做為癌症治療的藥物。在本研究室先前的研究結果中,我們發現喹唑啉類緣化合物LJJ-30能顯著的降低骨癌細胞(U2OS)中IGFR及p-IGFR的表現量。因此,本研究計畫即以第一型類胰島素生長因子受體(IGF-1R)做為標靶,以LJJ-30做為先導化合物。首先分析並找尋適當之蛋白質模版,分析後選定PDB code為2oj9之蛋白質模版,利用電腦軟體(Accerlrys,Discovery Studio 2.5)先將LJJ-30與2oj9做柔性對接(docking),定義其活性結合位點並進行鍵結分析,結果顯示LJJ-30與2oj9有穩定的結合。接著,利用structure-based design technique,以LJJ-30之化學結構為基礎設計一系列喹唑啉類緣化合物,再利用電腦輔助藥物設計技術(computer-aided drug design, CADD) 將這些化合物與2oj9做柔性對接(docking),分析其對接分數(dock score)、鍵結能量和氫鍵數目等數據,初步篩選與2oj9有良好、穩定結合的化合物再予以結構修飾。如此經過 structure-based design technique及電腦輔助藥物設計技術(computer-aided drug design, CADD)的交叉運用,進行先導化合物之優化處理(lead optimization),以得到活性更為優越之化合物結構, 最後合理設計2,4,6,7- 取代喹唑啉類衍生物(2,4,6,7-substituted quinazoline derivatives)做為本計畫之標的化合物。進行其化學合成、細胞致毒活性及 IGF-1R抑制活性的評估,進而選擇活性較佳的化合物進行作用機制探討與抗腫瘤動物試驗。期能開發活性優異的第一型類胰島素生長因子受體抑制劑做為抗腫瘤藥物。 N N R4 R6 R7 R2

 

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